Investigadores del Cima Universidad de Navarra y de Clínica Universidad de Navarra han descubierto un mecanismo antitumoral de los fármacos epigenéticos que conlleva la muerte celular en distintos tipos tumorales.

El proyecto investigador ha sido portada en Cancer Discovery, revista científica de excelencia en el ámbito de la investigación en oncología.

Nuevo mecanismo antitumoral

Actualmente, las terapias dirigidas a inhibir enzimas epigenéticas (encargadas de regular la transcripción de los genes) se han convertido en un tratamiento estándar para pacientes con leucemia, linfoma y mieloma múltiple.

No obstante, su administración como agentes únicos muestra una respuesta moderada, por lo que es importante entender los mecanismos de acción antitumoral para desarrollar terapias combinadas más efectivas, y que incluso podrían llegar a ser curativas.

Desde Cima explican que “los inhibidores epigenéticos reactivan la expresión de genes silenciados en las células tumorales, entre ellos los genes endógenos retrovirales que se han ido integrado en el genoma de las células de mamíferos y han permanecido silenciados durante siglos”. Y señalan que “tras el tratamiento, las células tumorales humanas reaccionan de forma similar a como lo hacen ante una infección viral, desarrollando respuestas inmunes antivirales que conducen a la muerte del tumor”. 

En estudios anteriores, los científicos han identificado unos fármacos inhibidores de dos moléculas epigenéticas con una potente actividad antitumoral y “ahora hemos descubierto que la respuesta a la terapia epigenética se basa en el reconocimiento innato de la célula tumoral a estos retroelementos, lo que consume la energía intracelular de forma masiva y promueve la muerte de las células tumorales por mecanismos independientes del sistema inmune”, explica el Dr. José Ángel Martínez-Climent, investigador del Programa de Hemato-Oncología del Cima y de la Facultad de Medicina de la Universidad de Navarra, investigador del CIBER de Cáncer (CIBERONC), y coordinador del estudio.

Cambios en el metabolismo energético

La investigación, realizada en muestras celulares de pacientes con diferentes tipos de tumores, describe que el cambio del metabolismo celular, como consecuencia del mimetismo viral, sensibiliza a los tumores a fármacos inhibidores de las proteínas que controlan la muerte celular.

Un novedoso mecanismo que “se basa en que los genes virales son reconocidos por unas proteínas (llamadas helicasas), que causan una catástrofe energética en las células del tumor y conlleva su muerte”, apunta el Dr. Vicente Fresquet, miembro del equipo del Cima y codirector del estudio.

Aplicación terapéutica

Estos resultados abren un nuevo y amplio campo en la investigación oncológica ya que los científicos señalan al metabolismo energético como diana principal de las diferentes terapias epigenéticas, y añaden que las combinaciones terapéuticas que incluyen fármacos epigenéticos son muy efectivas en numerosos tumores, independientemente de sus características histopatológicas y genéticas.

“Posiblemente, la amplia variedad de cánceres tan diferentes que responden a una misma terapia sea el aspecto más fascinante del trabajo. De hecho, empezamos trabajando en un tipo de tumor, pero fuimos observando que los resultados eran extensibles a la mayoría de cánceres humanos”, afirma Martinez-Climent.

Por último, desde Cima señalan que ya existe una certeza clínica: “Tenemos ya una evidencia clínica de este nuevo mecanismo en pacientes con leucemia mieloide aguda, lo que sugiere que una terapia combinada similar será igualmente efectiva en otros cánceres actualmente incurables”, concluyen los Dres. Fresquet y Martinez-Climent.       
        
El estudio se ha llevado a cabo en un esfuerzo colaborativo del Departamento de Hemato-Oncología del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra, en colaboración con otros grupos de la Universidad de Navarra en el marco del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA) y del Centro de Cáncer (CIBERONC), en colaboración con investigadores de CIBEROBN, CIBERDEM, y CIBEREHD. Asimismo, ha contado con la financiación del Instituto de Salud Carlos III, Fondos FEDER y Fundación Arnal Planelles, entre otras instituciones públicas y privadas.

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