Un equipo científico formado por investigadores del Cima Universidad de Navarra, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) -organismo que forma parte del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)- ha hallado uno de los motivos de la agresividad del cáncer de hígado. Además, ha descubierto una ‘grapa molecular’ que ayuda a reparar el ADN roto y dificulta el tratamiento del cáncer.

Más en concreto, “el estudio desvela cómo funciona uno de los sistemas de reparación del ADN que realizan las células tumorales para escapar de los tratamientos”, explican desde Cima Universidad de Navarra en su nota de prensa. El centro investigador añade que “en la rica actividad celular constantemente hay fallos de funcionamiento. Por ello, es esencial que las células tengan buenos mecanismos de corrección de errores. Pero para matar células cancerosas lo que interesa es provocar errores. La radio y la quimioterapia los provocan rompiendo el ADN de las células. Sin embargo, hay células tumorales que tienen una maquinaria de reparación del ADN excepcionalmente eficaz, y esto les permite escapar al tratamiento contra el cáncer”. 

Los resultados de esta investigación han sido publicados en la revista científica Cell Reports.

Hepatocarcinoma

Según el informe “Las cifras del cáncer en España 2022”, publicado por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), la incidencia de cáncer de hígado en España fue de 6.604 casos (5.100 en hombres y 1.504 en mujeres), “suponiendo el 2,3 % de todos los cánceres y el decimotercero por orden de frecuencia en los tumores sólidos. España presenta una incidencia de cáncer de hígado de aproximadamente 12 de cada 100.000 hombres y 3,5 de cada 100.000 mujeres”.

El hepatocarcinoma, o carcinoma hepatocelular, es el tumor primario más frecuente de hígado. Además, representa el sexto tumor en frecuencia y la tercera causa principal de muerte por cáncer en el mundo.

“Se estima que entre el 60 y el 90 % de los hepatocarcinomas están asociados a cirrosis, proceso por el cual las células dañadas del hígado son reemplazadas por tejido cicatricial”, explican desde Clínica Universidad de Navarra.

Además del alcohol, el motivo más importante capaz de generar cirrosis, existen otras causas víricas como las infecciones crónicas producidas por el virus de la hepatitis B y de la hepatitis C, “ambas causantes de cirrosis, son dos factores frecuentemente asociados al desarrollo del cáncer de hígado”. También pueden aparecer otras no víricas como “el acúmulo en exceso de hierro en el hígado (hemocromatosis), las aflatoxinas derivadas de un hongo capaz de contaminar ciertos alimentos, la desnutrición, y el polvo de cloruro de vinilo (asociado más frecuentemente con el angiosarcoma)”.

El cáncer de hígado de peor pronóstico 

“Nuestro equipo del Cima descubrió recientemente que cerca de la mitad de los pacientes de carcinoma hepatocelular producen una molécula de ARN, llamada NIHCOLE, que está presente sobre todo en los tumores más agresivos y se asocia con un mal pronóstico”, explica la Dra. Puri Fortes, investigadora del Programa de Terapia Génica y Regulación Génica del Cima Universidad de Navarra.

Junto con el CNIO y el CNB, los científicos concluyeron que NIHCOLE ayuda a reparar muy eficazmente el ADN roto, por eso la radioterapia es menos efectiva en aquellos tumores en los que esta molécula está presente. De esta forma, “eliminando NIHCOLE, las células cancerígenas tratadas con radioterapia mueren más fácilmente”, destacan desde el centro investigador. 

Sin embargo, los investigadores no conocían el mecanismo molecular por el que NIHCOLE facilita la reparación de roturas en el ADN. El trabajo ahora publicado explica que la molécula forma un puente que une los fragmentos del ADN roto. “NIHCOLE interactúa simultáneamente con proteínas que reconocen los dos extremos de un ADN fragmentado, como si los grapara”, explican Llorca y Moreno-Herrero. 

Nanopinzas magnéticas para estirar ADN

Para entender cómo actúa NIHCOLE, el equipo de Fernando Moreno-Herrero (CNB) utilizó pinzas magnéticas, una técnica de nanotecnología que hace posible estudiar las características físicas de las moléculas por separado. 

Para el estudio, los investigadores han diseñado una molécula de ADN que imita a un ADN roto y que permite detectar la unión entre los dos extremos fragmentados. “Primero pegan a uno de los extremos del ADN una bolita magnética minúscula, de milésimas de milímetro. Después, con pinzas magnéticas, tiran de ese extremo. La longitud del ADN estirado informa de si se trata de un ADN reconstituido, en el que los extremos rotos del ADN se han pegado, o si por el contrario sigue habiendo fractura”, detallan desde el Cima. 

La investigación muestra que NIHCOLE “confiere ventajas a las células tumorales ayudándolas en la reparación de roturas en el ADN, sosteniendo la proliferación maligna de las células cancerosas a pesar de la acumulación de daños en el ADN que resulta del estrés que produce la propia división celular”. 

De esta manera, este mecanismo puede ayudar a diseñar estrategias para combatir el cáncer de hígado de peor pronóstico. “El uso de fármacos que bloqueen o distorsionen esta estructura o que inhiban a NIHCOLE puede mejorar la eficacia de la radio o la quimioterapia”, concluyen los autores del trabajo. 

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