El Cancer Center Clínica Universidad de Navarra lidera, junto a la farmacéutica Roche, un ensayo clínico multicéntrico y pionero con la proteína 4-1BB como inmunoterapia para pacientes con tumores sólidos avanzados. Han estudiado esta nueva proteína de activación dirigida 4-1BB (RO7122290) usando otra proteína (FAP) como diana. 

Los resultados, que han sido publicados y aparecen en la portada de la revista de alto impacto científico Science Translational Medicine, confirman su capacidad para estimular la respuesta inmune antitumoral en este tipo de tratamientos. 

Activar la inmunidad antitumoral del paciente

Actualmente, más del 80 % de los pacientes no responden adecuadamente o muestran resistencia a la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales inmunomoduladores.

Por ello, este equipo investigador ha apostado por activar el receptor 4-1BB como opción terapéutica: “Su actividad coestimuladora para la respuesta inmunitaria antitumoral constituye uno de los principales mecanismos en investigación para incrementar la eficacia de los tratamientos”, señala el Dr. Ignacio Melero, codirector de Inmunología e Inmunoterapia en Clínica Universidad de Navarra y en el Cima, y uno de los investigadores principales de este ensayo.  

En el estudio, la estimulación de este receptor en los pacientes ha presentado una mayor proliferación de células T (linfocitos -glóbulos blancos de la sangre- que forman parte del sistema inmunitario del organismo que ayudan a proteger de infecciones y a combatir el cáncer) y una formación de memoria, longevidad y citotoxicidad de estas células, lo que incrementa la inmunidad antitumoral de estos pacientes.

“En este primer estudio en fase clínica de escalada de dosis hemos evaluado la seguridad, tolerabilidad y la actividad antitumoral preliminar en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos con resultados que han llevado a este agente biespecífico a ensayos fase 1b-2 actualmente en curso”, subraya el investigador que resalta además que “la portada de la revista representa imágenes de microscopia que demuestran, en biopsias seriadas, cómo el tratamiento incrementa muy notoriamente en los tumores la densidad de células inmunitarias con capacidad para destruirlo”. 

“La activación de 4-1BB mediante esta proteína biespecífica solamente ocurre en el microambiente del tejido tumoral porque se une al tejido cicatricial que rodea al tumor y porque va dirigida a una proteína presente sobre la superficie de fibroblastos activados (FAP)”, destaca el Dr. Miguel Fernández de Sanmamed, coautor del artículo y especialista del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, quien añade también que “esto confiere un perfil muy favorable de seguridad con respecto a otros agentes que actúan sobre 4-1BB». 

Esta molécula en estudio en pacientes es producto de las investigaciones del Centro de Innovación de Roche en sus sedes de Suiza, Reino Unido y Alemania, lideradas por el Dr. Pablo Umaña. En el ensayo clínico han participado 115 pacientes a los que se ha administrado dosis semanales intravenosas de esta terapia como agente único o en combinación con Atezolizumab. Este paso se ha realizado en cinco centros hospitalarios de España -Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, el Centro Integral Oncológico Clara Campal, el Hospital Fundación Jiménez Díaz, el Hospital del Mar y el Hospital Vall d’Hebron- y el Rigshospitalet University Hospital de Copenhague.  

“Hace ahora 26 años pusimos de manifiesto la posibilidad de incrementar la respuesta inmunitaria estimulando al receptor 4-1BB. Actualmente hay más de doce compuestos en fase de ensayos clínicos que dirigen su actividad, al menos en parte, a la estimulación de este receptor de las células del sistema inmune. Ahora, tenemos que seguir investigando para descifrar los requisitos moleculares necesarios para lograr la eficacia antitumoral, comprender este papel de coestimulación que tiene la 4-1BB, minimizar los efectos adversos y definir preclínica y clínicamente los tratamientos que podemos asociar de forma más sinérgica”, concluye el Dr. Melero. 

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